Bij reumatoïde artritis valt het afweersysteem het eigen lichaam aan. Dat resulteert in chronische gewrichtsontstekingen. Auto-antistoffen spelen een belangrijke rol in het ziekteproces. Toen Toes in Leiden startte, waren de ACPA’s net ontdekt. “ACPA’s zijn antistoffen tegen eiwitten die veel citrulline bevatten. Deze antistoffen bleken een goede voorspeller van RA te zijn. Ook bij deelnemers uit het EAC troffen we ze aan. Wij hebben het EAC vervolgens gebruikt om te onderzoeken of HLA net zo’n goede voorspeller van RA is als de ACPA-antistoffen”, vertelt Toes.

Erfelijkheid bij reuma

HLA staat voor Humaan Leukocyten Antigenen. HLA zit op bijna alle cellen van het lichaam en maakt onderdeel uit van onze afweer. Het zorgt ervoor dat het lichaam bacteriën, virussen en schimmels herkent en aanvalt, zodat we gezond blijven. De samenstelling van HLA is erfelijk bepaald.

HLA is volgens Toes een van de belangrijkste erfelijke risicofactoren voor reuma. Welke rol speelt HLA bij reuma? Toes: “B-cellen zijn de fabrieken van antistoffen. Maar ze starten pas met aanmaken van antistoffen als ze worden geactiveerd. Bij mensen met RA gebeurt dat als ze citrulline herkennen. Om voldoende antistoffen te maken hebben de B-cellen hulp nodig. Die hulp komt van de T-cellen. En die worden erbij geroepen door HLA.”

Goed en slecht HLA

De onderzoekers ontdekten dat bij reuma zowel ‘goede’ als ‘slechte’ HLA-moleculen een rol kunnen spelen. Toes: “In ons onderzoek zagen we dat sommige HLA-moleculen beschermen tegen het krijgen van reuma, terwijl anderen de kans op ziekte juist vergroten. Dit onderzoek heeft ons beter laten begrijpen hoe het HLA-systeem bijdraagt aan het krijgen van reuma. Als je naar de hele onderzoeksgroep kijkt, hebben de mensen met beschermende HLA twee keer minder kans dat ze RA krijgen. En als ze toch reuma krijgen, worden zij vaak minder ernstig ziek.”

Het reuma-onderzoek met het EAC heeft ertoe bijgedragen dat de onderzoeksgroep van Toes zich is gaan richten op drie belangrijke risicofactoren van RA: de ACPA’s, de B-cellen die ACPA-antistoffen gaan produceren zodra zij citrulline herkennen en het ‘slechte’ HLA, dat ervoor zorgt dat de productie van ACPA’s door blijft gaan.

Twee vormen van reuma

Door de ontdekking van de ACPA-antistoffen zijn reuma-onderzoekers en behandelaars anders tegen de ziekte RA gaan aankijken. Ze beschouwen ACPA-positieve en ACPA-negatieve RA als aparte uitingen van ziekte met een verschillende ontstaansgeschiedenis. In de onderzoeken van Toes staan mensen met ACPA-positieve RA centraal. Toes: “Ongeveer de helft van de mensen met beginnende RA is ACPA-positief. Maar als je kijkt naar de mensen die langer ziek zijn, heeft 70 à 80 procent van hen ACPA-antistoffen. Mensen met ACPA-positieve RA worden ernstiger ziek en de ziekte is bij hen bijna niet tot rust te brengen. Dat gebeurt bij ACPA-negatieve reuma echt veel vaker.”

Toes onderzoekt behalve ACPA’s ook andere auto-antistoffen bij reuma, zoals de anti-CARP-antistoffen. Toes: “Anti-CARP’s zijn de broertjes of zusjes van de ACPA’s. We hebben gekeken of ze gepaard gaan met ernstige ziekte en met bepaalde erfelijke risicofactoren. En dat lijkt inderdaad het geval te zijn. Het testen op anti-CARP bleek echter geen toegevoegde waarde te hebben in vergelijking met de anti CCP-test, de test die de aanwezigheid van ACPA’s aantoont. Maar we hebben wel aanwijzingen dat mensen die meer van beide antistoffen hebben, anders reageren op bepaalde behandelingen.”

Suikerstaafjes

Ook de ACPA’s zelf zijn nog altijd onderwerp van onderzoek. Toes: “We hebben recent ontdekt dat ACPA-antistoffen suikerstaafjes bevatten. Alle ACPA’s van reumapatiënten hebben ze. Bij de mensen die nog geen RA hebben, zijn deze suikerstaafjes er niet. In elk geval niet 10 jaar voordat ze ziek worden. Maar naarmate de tijd vordert, verschijnen de suikerstaafjes op steeds meer ACPA’s. Tegen de tijd dat mensen echt ziek worden, hebben alle ACPA’s suikerstaafjes. Hoe ontstaan ze en wat betekent dat? Spelen ze misschien een rol bij het actief blijven van die ACPA-producerende B-cellen? Dat zijn we aan het uitzoeken.”

Hyperactieve B-cellen

Tegelijkertijd loopt er een onderzoek naar de B-cellen die ACPA’s aanmaken. Toes: “We zien dat die B-cellen continu actief zijn. Ze lijken een beetje op de B-cellen van mensen die net een COVID-boosterprik hebben gehaald. Ongeveer twee weken na de boostervaccinatie zie je heel veel hyperactieve B-cellen in het bloed. Die komen uit de lymfen, delen zich veelvuldig en produceren zonder stoppen antistoffen tegen COVID. Na drie à vier weken komen ze tot rust en veranderen ze in geheugencellen. Maar de ACPA-producerende B-cellen bij reumapatiënten blijven onophoudelijk delen en ACPA-antistoffen aanmaken. Ook bij mensen bij wie de reuma rustig is omdat ze medicatie gebruiken.”

Toes denkt dat het mogelijk moet zijn om deze hyperactieve B-cellen te remmen. “Heel soms is de reuma bij een ACPA-positieve patiënt langere tijd rustig en kan die patiënt stoppen met medicatie. We zien in het bloed van deze mensen nog wel B-cellen, maar ze zijn minder actief. We zullen moeten uitzoeken of dat komt door de reumamedicijnen. Maar het is hoopgevend om te weten dat ACPA-producerende B-cellen soms toch rustig kunnen worden”, aldus René Toes.